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我國(guó)科學(xué)家用小分子誘導(dǎo)出人干細(xì)胞
4月13日,《自然》雜志刊發(fā)干細(xì)胞領(lǐng)域重大突破——運(yùn)用化學(xué)小分子實(shí)現(xiàn)細(xì)胞命運(yùn)的重編程,即將人成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉?xì)胞。
該成果由北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大—清華生命聯(lián)合中心鄧宏魁研究團(tuán)隊(duì)完成,隻需在人皮膚細(xì)胞的培養(yǎng)液中滴上幾種化學(xué)小分子制劑,一個(gè)月后皮膚細(xì)胞就能轉(zhuǎn)變?yōu)槎酀撃芨杉?xì)胞,具有重新發(fā)育成所有已知的人體細(xì)胞類型的能力。
2012年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了“體細(xì)胞重編程技術(shù)”,當(dāng)時(shí)用於重編程的轉(zhuǎn)錄因子是一種基因物質(zhì),其重編程效率較低且有致癌風(fēng)險(xiǎn),而且該技術(shù)缺少可控性,成為通往臨床的阻礙。
為了讓干細(xì)胞誘導(dǎo)更安全、更有效率,北京大學(xué)干細(xì)胞研究中心主任鄧宏魁團(tuán)隊(duì)十幾年來(lái)持續(xù)開(kāi)展小分子的尋找工作,通過(guò)化學(xué)小分子將已經(jīng)分化的人體細(xì)胞逆向轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉?xì)胞。
把不可能變成可能,成功誘導(dǎo)分四步
多潛能干細(xì)胞,是可以從早期胚胎裡面獲得的一種干細(xì)胞,它具有無(wú)限發(fā)育的潛能。在生物技術(shù)用於干細(xì)胞誘導(dǎo)之前,從胎盤、臍帶中獲得干細(xì)胞是較為原始的方法,且獲得的干細(xì)胞發(fā)育能力有限。
人們希望隨時(shí)獲得干細(xì)胞,必須掌握適宜的制備技術(shù),讓已經(jīng)分化的人類成體細(xì)胞“走回頭路”回轉(zhuǎn)為干細(xì)胞。
“人類成體細(xì)胞的特性和穩(wěn)態(tài)調(diào)控非常復(fù)雜,遠(yuǎn)超過(guò)其他試驗(yàn)用物種?!编嚭昕硎?,它不太響應(yīng)化學(xué)小分子外源的刺激。
猶如面對(duì)一位武裝到牙齒的將軍,想讓他放下武器、卸下盔甲,單純的小孩子幾乎是做不到的。
因此,業(yè)內(nèi)也普遍認(rèn)為:人類成體細(xì)胞的表觀遺傳限制是極其嚴(yán)格的,通過(guò)化學(xué)重編程激發(fā)人類成體細(xì)胞獲得多潛能性幾乎無(wú)可能。
把不可能變成可能,研究團(tuán)隊(duì)必須從原創(chuàng)思路出發(fā)。
“我們受到低等動(dòng)物再生過(guò)程的啟發(fā),發(fā)現(xiàn)蠑螈等低等動(dòng)物在受到外界損傷后實(shí)現(xiàn)肢體再生,中間多了一步可塑的中間狀態(tài)?!编嚭昕嬖V科技日?qǐng)?bào)記者,“這啟發(fā)我們干細(xì)胞的形成可能不是一步到位,而是分步進(jìn)行的?!?/p>
研發(fā)團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)變思路,開(kāi)始中間態(tài)的研究,創(chuàng)造出一種特定的“可塑性中間態(tài)”,作為細(xì)胞逆分化的“跳板”。
沿著這一思路,研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了大量化學(xué)小分子的篩選和組合,最終發(fā)現(xiàn)高度分化的人成體細(xì)胞在特定的化學(xué)小分子組合的作用下,同樣可以發(fā)生類似低等動(dòng)物組織再生中的去細(xì)胞分化現(xiàn)象,獲得具有一定可塑性的中間狀態(tài)。
“我們嘗試了20多種不同的策略,也進(jìn)行了上百萬(wàn)種化學(xué)小分子組合的篩選?!编嚭昕貞洠业?個(gè)小分子的組合,完成將人的成體細(xì)胞重編成為可塑性強(qiáng)的中間態(tài)細(xì)胞這一半的轉(zhuǎn)變,就花了整整6年的時(shí)間。
論文中的示意圖顯示,從成纖維細(xì)胞經(jīng)兩步變化轉(zhuǎn)變?yōu)椤八苄灾虚g態(tài)”細(xì)胞,隨后干細(xì)胞開(kāi)始次第萌發(fā),最終成果實(shí)現(xiàn)人多潛能干細(xì)胞的化學(xué)小分子誘導(dǎo)。
小分子誘導(dǎo),更簡(jiǎn)單而且高可控
“有了這項(xiàng)技術(shù),可控、高效地制備人體干細(xì)胞就像吃一片阿司匹林一樣?!泵绹?guó)薩爾克研究所教授胡安·巴爾蒙蒂用貼切的比喻表明了小分子誘導(dǎo)的極大優(yōu)勢(shì),“沒(méi)有涉及基因的變化,而是用化學(xué)小分子實(shí)現(xiàn),這將大大加快干細(xì)胞用於重大疾病的治療,大大加快其進(jìn)入臨床應(yīng)用的進(jìn)程?!?/p>
與傳統(tǒng)的技術(shù)體系相比,化學(xué)小分子誘導(dǎo)干細(xì)胞更加安全和簡(jiǎn)單、易於標(biāo)準(zhǔn)化、易於調(diào)控,而這些都是原有誘導(dǎo)技術(shù)難以進(jìn)入臨床應(yīng)用無(wú)法克服的限制。
在安全性方面,之前在小鼠試驗(yàn)已經(jīng)証明,化學(xué)誘導(dǎo)干細(xì)胞攜帶的遺傳突變顯著少於傳統(tǒng)方法誘導(dǎo)的干細(xì)胞,而且產(chǎn)生的嵌合體小鼠在長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的觀察期內(nèi)不產(chǎn)生腫瘤、全部健康存活。同時(shí),制備干細(xì)胞分化出來(lái)的胰島細(xì)胞移植入小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型體內(nèi),經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期觀察未發(fā)現(xiàn)腫瘤。
此外,在個(gè)體化制備、細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化制備方面,化學(xué)小分子誘導(dǎo)均有優(yōu)勢(shì),且操作簡(jiǎn)單,時(shí)空調(diào)控性強(qiáng),作用可逆,合成儲(chǔ)存方便,易於標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)。
據(jù)介紹,團(tuán)隊(duì)用化學(xué)誘導(dǎo)干細(xì)胞已進(jìn)一步培養(yǎng)出人體胰島細(xì)胞,並在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物上實(shí)驗(yàn)成功,未來(lái)可用於治療糖尿病。(本報(bào)記者 張佳星)
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